Мониторинг производственной среды играет важнейшую роль в обеспечении надлежащего санитарного состояния производства и прогнозировании влияния производственной среды на качество производимого продукта. Мониторинг производственной среды в чистых помещениях является важнейшим компонентом стратегии контроля контаминации (Contamination Control Strategy (CCS)), направленной на минимизацию рисков микробного загрязнения и загрязнения частицами.
Микробное загрязнение в чистых помещениях может происходить из различных источников, включая воду, воздух, поверхности, оборудование и персонал. Персонал является наиболее значительным источником загрязнения, поскольку микроорганизмы могут попадать на кожу, волосы, глаза и слизистые оболочки. Вода также является распространенным источником загрязнения, обеспечивая среду для выживания и размножения микроорганизмов.
Воздух и поверхности в чистых помещениях также могут быть источником микроорганизмов. Микроорганизмы, переносимые по воздуху, обычно связаны с частицами пыли или чешуйками кожи и в большей степени подвержены гравитационному оседанию. Поверхности могут быть загрязнены в результате прямого контакта с персоналом или осаждения из воздуха. Понимание источников загрязнения имеет решающее значение для разработки эффективной программы мониторинга производственной среды (Environmental Monitoring (EM)).
Программа мониторинга обычно включает в себя:
В соответствии с приложением 1 правил GMP чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками производственной среды. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты производственной среды в эксплуатируемом состоянии с целью сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукта или обрабатываемого исходного сырья и материалов.
Чистые помещения и чистые зоны следует классифицировать в соответствии с межгосударственным стандартом ГОСТ ИСО 14644-1 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды». Метод, описанный в ГОСТ ИСО 14644-1, может быть использован для подтверждения класса чистых помещений по общему содержанию частиц в воздухе в рабочем состоянии. Эта первоначальная квалификация обычно выполняется путем моделирования производственной деятельности, гарантируя, что на определенном этапе будет охвачено максимальное количество персонала и наихудший уровень деятельности.
Затем необходимо подтвердить, что чистое помещение может поддерживать рабочие условия при выполнении предусмотренных в нем работ.
Подтверждение класса чистоты следует четко отделять от мониторинга производственной среды при проведении процесса.
Данные, полученные на этапе квалификации (аттестации) чистых помещений, должны использоваться в рамках оценки риска для определения точек рутинного отбора проб в рамках мониторинга производственной среды в период эксплуатации помещений.
Далее мы остановится более подробно на мониторинге общего количества частиц (аэрозольные частицы, нежизнеспособные частицы) и мониторинге жизнеспособных частиц (микробиологический мониторинг).
Инициирование процесса оценки рисков
Для проведения оценки риска в рамках мониторинга производственной среды необходимо назначить координатора и собрать междисциплинарную команду, обладающую знаниями и опытом работы в области микробиологии, контроля загрязнения, инженерно-технического обеспечения производства, контроля качества, обеспечения качества и производства.
Для оценки риска загрязнения на конкретной позиции в чистом помещении необходимо тщательно изучить технологический процесс и составить его карту. Прежде чем приступить к оценке риска, необходимо провести картирование процесса в цехе/производственном помещении с использованием схемы помещений и указанием расположения оборудования, потоков персонала, материалов и отходов на предприятии. В ходе такого моделирования процессов команда выявит потенциальные опасности/риски в оцениваемых зонах.
При составлении карты производственного процесса использование метода «сетки» (grid profiling) может быть полезным для описания отдельных этапов процесса и рассмотрения деятельности, характерной для того или иного сегмента. После grid profiling помещения, оцениваются этапы процесса в каждой ячейке и определяется уровень риска на основе шести факторов риска:
1) доступ для очистки и дезинфекции
2) присутствие и поток персонала
3) поток материалов
4) близость к открытому продукту или материалу, контактирующему с продуктом
5) вмешательства/операции персонала и их сложность
6) частота вмешательств
На основе балльной оценки рисков определяются точки отбора проб для проведения рутинного мониторинга производственной среды. Чтобы обеспечить систематическую оценку всех зон чистых помещений, рекомендован размер «сетки» для соответствующих классов чистоты (например, 0,5 м2 для класса A). Кроме того, группировка сеток по функциональным зонам (например, зона наполнения) позволяет определить значимые точки отбора проб.
Точки отбора проб должны выбираться с учетом критичности процесса, выполняемого в помещении или зоне, чувствительности продукции к воздействию окружающей среды и восприимчивости к загрязнениям, мест потенциального проникновения контаминантов из вспомогательных или смежных неклассифицированных зон (т.е. зон переодевания, шлюзов, коридоров. Система LIMS помогает максимально оптимизировать этот процесс, так как автоматически информирует о необходимости отбора проб, контролирует наличие результатов отбора. Все точки отбора могут быть внесены в систему и указаны в план-графике отбора, что значительно облегчает доступ к необходимой информации.
При оценке объекта команда должна учитывать следующие факторы:
Строго анаэробные штаммы вряд ли будут обнаружены в обычной аэробной среде чистых помещений. Периодический и/или исследовательский мониторинг анаэробных организмов может проводиться в качестве мероприятия, основанного на оценке риска; в основном он проводится для обнаружения любых микроаэрофильных бактерий, таких как Cutibacterium (ранее Propionibacterium) acnes, которые обычно не обнаруживаются при использовании стандартных аэробных условий мониторинга.
Частота проведения анаэробного тестирования может отличаться от графика рутинного мониторинга. Хотя анаэробы являются значительным компонентом микробиоты кожи, аэробный мониторинг окружающей среды считается достаточным для выявления ненадлежащего переодевания и плохой асептической техники персонала чистых помещений. Следует рассмотреть возможность проведения анаэробного мониторинга окружающей среды в случае неудовлетворительного результата теста на стерильность, предполагающего наличие строгих анаэробов.
Результат оценки риска включает в себя документированный план мониторинга и обоснование программы мониторинга (т.е. точки отбора проб, объем пробы, периодичность отбора, методы).
При наличии существующей программы мониторинга производственной среды без риск-ориентированного обоснования группа по оценке рисков должна внимательно следить за тем, чтобы оценка не была направлена на обоснование текущей программы отбора проб. В таких случаях команда должна объективно оценить объект/процесс (например, с помощью метода «Гемба»), принимая во внимание исторические данные, чтобы предотвратить удаление точек отбора проб, которые исторически демонстрировали неблагоприятные тенденции. Примечание: Метод «Гемба» (по-японски) – это подход, позволяющий наблюдать за тем, как на самом деле выполняется процесс, и беседовать с теми, кто фактически выполняет работу.
Если существующая программа мониторинга была создана с использованием принципов управления рисками, команда оценивает существующую систему, чтобы убедиться, что все условия, предполагаемые в первоначальной оценке, остаются в силе. Если есть расхождения между первоначальными и текущими условиями, оценка изменяется, а риски заново ранжируются, чтобы определить, находятся ли риски ниже установленного предела. Любые значительные отклонения от соответствующих критериев должны быть рассмотрены, и могут быть определены действия по снижению рисков.
Определение уровня тревоги (УТ) и уровня действия (УД)
Программы мониторинга производственной среды требуют установления УТ и УД на основе применимых нормативных указаний или требований. Уровень тревоги устанавливается на основе статистического анализа исторических данных результатов мониторинга. При внесении результатов в LIMS можно строить карты Шухарта в любой необходимый момент и своевременно корректировать УТ и УД.
Порядок действий при достижении уровня тревоги или уровня действий должен быть описан и последовательно применяться. Для обеспечения последовательности следует заранее определить шаги по расследованию и корректирующим действиям. Записи должны показывать, что отклонение было определено, были приняты соответствующие корректирующие и предупреждающие меры (CAPA). Установленные уровни тревоги должны периодически пересматриваться в рамках рутинного анализа тенденций. Они могут быть пересмотрены с учетом усовершенствований, развития технологий или других изменений.
Рабочая группа по мониторингу должна проводить всесторонний анализ данных с соответствующей периодичностью, зависящей от объема и критичности получаемых данных. Отдел качества должен рассматривать и утверждать отчеты о периодическом мониторинге.
В зависимости от целей анализа, выделяют краткосрочные и долгосрочные анализы тенденций.
Краткосрочные – ежемесячные или ежеквартальные анализы тенденций.
Можно оценить следующие данные:
Долгосрочный – ежегодный
Годовые тренды должны отражать изменения в данных за анализируемый год. Так как такой отчет включает в себя больше данных и, следовательно, должен давать более полное представление о состоянии чистого помещения.
Отчет может включать в себя:
Сбор, анализ, представление и хранение данных мониторинга производственной среды должны осуществляться в условиях, гарантирующих надежность и целостность данных.
Важными элементами, которые необходимо учитывать при проведении мониторинга, являются:
Использование принципов управления рисками может помочь в определении того, требуется ли проверка данных вторым сотрудником (например, мониторинг класса А). Автоматизированные системы считывания результатов испытаний и хранения данных могут устранить погрешность и необходимость проведения повторной проверки.
Рутинные данные должны отображаться в виде последовательных записей. Как минимум, записи должен включать следующее:
Изменения в производстве или конфигурации помещения, которые могут повлиять на мониторинг производственной среды (например, процедуры переодевания, порядок уборки, потоки материалов или персонала или другие области), должны включать новую оценку квалификационного статуса чистого помещения и могут потребовать повторной аттестации в рамках системы управления изменениями.
В дальнейших статьях будут подробно описаны типы, периодичность, методы микробиологического мониторинга и мониторинга аэрозольных частиц.
🖥 Консультации по вопросам автоматизации бизнес-процессов фармацевтического производства в телеграм ➡️@IA_Nesterova или Nesterova_IA@akelon.com
Микробное загрязнение в чистых помещениях может происходить из различных источников, включая воду, воздух, поверхности, оборудование и персонал. Персонал является наиболее значительным источником загрязнения, поскольку микроорганизмы могут попадать на кожу, волосы, глаза и слизистые оболочки. Вода также является распространенным источником загрязнения, обеспечивая среду для выживания и размножения микроорганизмов.
Воздух и поверхности в чистых помещениях также могут быть источником микроорганизмов. Микроорганизмы, переносимые по воздуху, обычно связаны с частицами пыли или чешуйками кожи и в большей степени подвержены гравитационному оседанию. Поверхности могут быть загрязнены в результате прямого контакта с персоналом или осаждения из воздуха. Понимание источников загрязнения имеет решающее значение для разработки эффективной программы мониторинга производственной среды (Environmental Monitoring (EM)).
Программа мониторинга обычно включает в себя:
- Мониторинг общего количества аэрозольных частиц: включает в себя тщательный контроль общего количества частиц в воздухе, что позволяет убедиться в том, что окружающая среда остается в пределах установленного класса чистоты.
- Мониторинг жизнеспособных частиц (микробиологический мониторинг): включает регулярные проверки окружающей среды, персонала, оборудования, что крайне важно для асептических операций.
- Мониторинг температуры и относительной влажности: необходим для предотвращения условий, которые могут способствовать росту микроорганизмов или влиять на стабильность продукта.
- Мониторинг давления: необходим для обеспечения требуемых классов чистоты помещений и зон.
В соответствии с приложением 1 правил GMP чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками производственной среды. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты производственной среды в эксплуатируемом состоянии с целью сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукта или обрабатываемого исходного сырья и материалов.
Чистые помещения и чистые зоны следует классифицировать в соответствии с межгосударственным стандартом ГОСТ ИСО 14644-1 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды». Метод, описанный в ГОСТ ИСО 14644-1, может быть использован для подтверждения класса чистых помещений по общему содержанию частиц в воздухе в рабочем состоянии. Эта первоначальная квалификация обычно выполняется путем моделирования производственной деятельности, гарантируя, что на определенном этапе будет охвачено максимальное количество персонала и наихудший уровень деятельности.
Затем необходимо подтвердить, что чистое помещение может поддерживать рабочие условия при выполнении предусмотренных в нем работ.
Подтверждение класса чистоты следует четко отделять от мониторинга производственной среды при проведении процесса.
Данные, полученные на этапе квалификации (аттестации) чистых помещений, должны использоваться в рамках оценки риска для определения точек рутинного отбора проб в рамках мониторинга производственной среды в период эксплуатации помещений.
Далее мы остановится более подробно на мониторинге общего количества частиц (аэрозольные частицы, нежизнеспособные частицы) и мониторинге жизнеспособных частиц (микробиологический мониторинг).
Инициирование процесса оценки рисков
Для проведения оценки риска в рамках мониторинга производственной среды необходимо назначить координатора и собрать междисциплинарную команду, обладающую знаниями и опытом работы в области микробиологии, контроля загрязнения, инженерно-технического обеспечения производства, контроля качества, обеспечения качества и производства.
Для оценки риска загрязнения на конкретной позиции в чистом помещении необходимо тщательно изучить технологический процесс и составить его карту. Прежде чем приступить к оценке риска, необходимо провести картирование процесса в цехе/производственном помещении с использованием схемы помещений и указанием расположения оборудования, потоков персонала, материалов и отходов на предприятии. В ходе такого моделирования процессов команда выявит потенциальные опасности/риски в оцениваемых зонах.
При составлении карты производственного процесса использование метода «сетки» (grid profiling) может быть полезным для описания отдельных этапов процесса и рассмотрения деятельности, характерной для того или иного сегмента. После grid profiling помещения, оцениваются этапы процесса в каждой ячейке и определяется уровень риска на основе шести факторов риска:
1) доступ для очистки и дезинфекции
2) присутствие и поток персонала
3) поток материалов
4) близость к открытому продукту или материалу, контактирующему с продуктом
5) вмешательства/операции персонала и их сложность
6) частота вмешательств
На основе балльной оценки рисков определяются точки отбора проб для проведения рутинного мониторинга производственной среды. Чтобы обеспечить систематическую оценку всех зон чистых помещений, рекомендован размер «сетки» для соответствующих классов чистоты (например, 0,5 м2 для класса A). Кроме того, группировка сеток по функциональным зонам (например, зона наполнения) позволяет определить значимые точки отбора проб.
Точки отбора проб должны выбираться с учетом критичности процесса, выполняемого в помещении или зоне, чувствительности продукции к воздействию окружающей среды и восприимчивости к загрязнениям, мест потенциального проникновения контаминантов из вспомогательных или смежных неклассифицированных зон (т.е. зон переодевания, шлюзов, коридоров. Система LIMS помогает максимально оптимизировать этот процесс, так как автоматически информирует о необходимости отбора проб, контролирует наличие результатов отбора. Все точки отбора могут быть внесены в систему и указаны в план-графике отбора, что значительно облегчает доступ к необходимой информации.
При оценке объекта команда должна учитывать следующие факторы:
- Соблюдение отраслевых и нормативных рекомендаций, например ГОСТ ИСО, приложение 1 GMP.
- Места и участки, где микробное загрязнение и загрязнение частицами скорее всего окажет негативное влияние на качество продукции и, следовательно, будут подвергаться наибольшему риску.
- Оценка и обоснование мест, которые не будут участвовать в программе мониторинга.
- Исторические данные и/или данные, полученные во время квалификации чистых помещений и оборудования.
- Анаэробные организмы:
Строго анаэробные штаммы вряд ли будут обнаружены в обычной аэробной среде чистых помещений. Периодический и/или исследовательский мониторинг анаэробных организмов может проводиться в качестве мероприятия, основанного на оценке риска; в основном он проводится для обнаружения любых микроаэрофильных бактерий, таких как Cutibacterium (ранее Propionibacterium) acnes, которые обычно не обнаруживаются при использовании стандартных аэробных условий мониторинга.
Частота проведения анаэробного тестирования может отличаться от графика рутинного мониторинга. Хотя анаэробы являются значительным компонентом микробиоты кожи, аэробный мониторинг окружающей среды считается достаточным для выявления ненадлежащего переодевания и плохой асептической техники персонала чистых помещений. Следует рассмотреть возможность проведения анаэробного мониторинга окружающей среды в случае неудовлетворительного результата теста на стерильность, предполагающего наличие строгих анаэробов.
Результат оценки риска включает в себя документированный план мониторинга и обоснование программы мониторинга (т.е. точки отбора проб, объем пробы, периодичность отбора, методы).
При наличии существующей программы мониторинга производственной среды без риск-ориентированного обоснования группа по оценке рисков должна внимательно следить за тем, чтобы оценка не была направлена на обоснование текущей программы отбора проб. В таких случаях команда должна объективно оценить объект/процесс (например, с помощью метода «Гемба»), принимая во внимание исторические данные, чтобы предотвратить удаление точек отбора проб, которые исторически демонстрировали неблагоприятные тенденции. Примечание: Метод «Гемба» (по-японски) – это подход, позволяющий наблюдать за тем, как на самом деле выполняется процесс, и беседовать с теми, кто фактически выполняет работу.
Если существующая программа мониторинга была создана с использованием принципов управления рисками, команда оценивает существующую систему, чтобы убедиться, что все условия, предполагаемые в первоначальной оценке, остаются в силе. Если есть расхождения между первоначальными и текущими условиями, оценка изменяется, а риски заново ранжируются, чтобы определить, находятся ли риски ниже установленного предела. Любые значительные отклонения от соответствующих критериев должны быть рассмотрены, и могут быть определены действия по снижению рисков.
Определение уровня тревоги (УТ) и уровня действия (УД)
Программы мониторинга производственной среды требуют установления УТ и УД на основе применимых нормативных указаний или требований. Уровень тревоги устанавливается на основе статистического анализа исторических данных результатов мониторинга. При внесении результатов в LIMS можно строить карты Шухарта в любой необходимый момент и своевременно корректировать УТ и УД.
Порядок действий при достижении уровня тревоги или уровня действий должен быть описан и последовательно применяться. Для обеспечения последовательности следует заранее определить шаги по расследованию и корректирующим действиям. Записи должны показывать, что отклонение было определено, были приняты соответствующие корректирующие и предупреждающие меры (CAPA). Установленные уровни тревоги должны периодически пересматриваться в рамках рутинного анализа тенденций. Они могут быть пересмотрены с учетом усовершенствований, развития технологий или других изменений.
Рабочая группа по мониторингу должна проводить всесторонний анализ данных с соответствующей периодичностью, зависящей от объема и критичности получаемых данных. Отдел качества должен рассматривать и утверждать отчеты о периодическом мониторинге.
В зависимости от целей анализа, выделяют краткосрочные и долгосрочные анализы тенденций.
Краткосрочные – ежемесячные или ежеквартальные анализы тенденций.
Можно оценить следующие данные:
- Один и тот же тип образца из одной и той же точки отбора превышает уровень действия несколько раз
- Увеличение числа случаев превышения уровня тревоги (например, при одном и том же типе мониторинга: активный, пассивный или мониторинг поверхностей)
Долгосрочный – ежегодный
Годовые тренды должны отражать изменения в данных за анализируемый год. Так как такой отчет включает в себя больше данных и, следовательно, должен давать более полное представление о состоянии чистого помещения.
Отчет может включать в себя:
- Количество отклонений при мониторинге в каждом классе с указанием соответствующих помещений и типа испытания, а также корректирующих действий
- Появление нетипичных микроорганизмов в соответствии с классом и объяснение потенциальной первопричины
- Анализ микробной флоры и подтверждение эффективности и обоснованности программы дезинфекции
- Глобальный анализ показателей работы предприятия, отраженных в ежемесячных/ежеквартальных отчетах, и сравнение с предыдущим периодом
- Ключевые выводы и основные сведения о любых изменениях в СОП или модификациях в течение года
- Годовое графическое представление и глобальный анализ данных чистых помещений с соответствующими выводами
- Анализ потенциальных корреляций между наблюдаемым загрязнением продукции (например, бионагрузкой) и микроорганизмами, обнаруженными в чистой среде.
Сбор, анализ, представление и хранение данных мониторинга производственной среды должны осуществляться в условиях, гарантирующих надежность и целостность данных.
Важными элементами, которые необходимо учитывать при проведении мониторинга, являются:
- Данные мониторинга должны быть задокументированы в контролируемых бумажных записях или введены в валидированную компьютеризированную систему с соответствующей безопасностью, контрольными следами, проверкой и надзором
- Сотрудники должны соблюдать установленные требования к документации на предприятии и не записывать первичные данные на неофициальные бланки, блокноты или другие неконтролируемые носители
- Сотрудники не должны выбрасывать или уничтожать первичные данные или оригиналы записей, кроме как по истечении установленного срока хранения
Использование принципов управления рисками может помочь в определении того, требуется ли проверка данных вторым сотрудником (например, мониторинг класса А). Автоматизированные системы считывания результатов испытаний и хранения данных могут устранить погрешность и необходимость проведения повторной проверки.
Рутинные данные должны отображаться в виде последовательных записей. Как минимум, записи должен включать следующее:
- Идентификация оператора и аналитика
- Дата и время мониторинга
- Используемое оборудование
- Конкретные точки отбора проб
- Методы отбора проб, включая используемые средства
- Условия инкубации
- Результаты подсчета колониеобразующих единиц (КОЕ) или общего количества частиц в воздухе
- Проведенные идентификации
- Информация о серии продукции (если применимо, например, для мониторинга, связанного с производством серии)
- Текущие уровни тревоги и уровни действия
Изменения в производстве или конфигурации помещения, которые могут повлиять на мониторинг производственной среды (например, процедуры переодевания, порядок уборки, потоки материалов или персонала или другие области), должны включать новую оценку квалификационного статуса чистого помещения и могут потребовать повторной аттестации в рамках системы управления изменениями.
В дальнейших статьях будут подробно описаны типы, периодичность, методы микробиологического мониторинга и мониторинга аэрозольных частиц.
🖥 Консультации по вопросам автоматизации бизнес-процессов фармацевтического производства в телеграм ➡️@IA_Nesterova или Nesterova_IA@akelon.com