Мониторинг аэрозольных частиц является ключевым действием, позволяющим адекватно управлять чистотой производственной среды в классифицируемых помещениях. Важность такого мониторинга подчёркивается четкими указаниями правил GMP в отношении аэрозольных частиц, которые обусловлены классификацией производственных зон и требованиями проводимых в них процессов [1].
Подсчет частиц производится с помощью счетчика частиц. Это устройство, которое измеряет размер и количество переносимых воздухом частиц (некоторые из них жизнеспособны, а многие – нежизнеспособны). Счетчик функционирует благодаря наличию фотодиода, который обнаруживает свет, рассеянный отдельными частицами, проходящими через лазер, расположенный в зоне обнаружения. Рассеянный свет от лазера затем концентрируется системой линз и преобразуется фотодиодом в электрические импульсы.
Опубликованные исследования показали, что существует немало факторов, которые могут негативно влиять на точность измерения аэрозольных частиц. К таким факторам, в частности, относятся:
Поэтому для надёжного контроля аэрозольных частиц необходимо разрабатывать как систему мониторинга частиц, так и применяемые для этого методы.
Выделяют два типа действий, требуемых для проведения адекватного контроля классифицируемых зон:
1. Проведение как первоначальной, так и повторной периодической аттестации чистых помещений (выходит за рамки данной статьи).
2. Проведение мониторинга производственной среды при проведении процесса (рутинный мониторинг).
Факторы, которые следует принять во внимание при разработке и эксплуатации системы мониторинга, включают:
Материал пробоотборных трубок следует выбирать таким образом, чтобы избежать накопления статического заряда и, соответственно, дополнительного оседания частиц, что приводит к снижению точности измерения их концентрации. Следует применять специализированные трубки (например, двухслойную трубку из поливинилхлорида (ПВХ) снаружи и полиэфира внутри), однако такой вариант может быть неприемлем там, где выполняется санитарная обработка. Также допускается применение нержавеющей стали, полиуретанов.
Длина пробоотборных трубок – один из важнейших параметров при мониторинге частиц. Длину трубок всегда следует сводить к минимуму, располагая датчик частиц как можно ближе к точке, где производится отбор проб, но при этом не оказывая влияния на производственный процесс. Максимальная длина трубок – 2-3 м или меньше, в соответствии с рекомендациями производителя. Для любых трубок длиной более 3 м следует провести исследования потери частиц как составляющую анализа рисков.
Скорость отбора проб – для минимизации потери частиц необходимо обеспечить изокинетический отбор проб, при котором скорость воздуха, поступающего в счетчик, была равна скорости воздуха в чистой зоне.
Пробоотборники также играют роль в потере частиц. Здесь имеют значение такие факторы как ориентация пробоотборника, скорость потока на входе в пробоотборник, форма и геометрия пробоотборника.
Тонкостенные пробоотборники, используемые в условиях однонаправленного потока, должны иметь изокинетическую форму и быть направленными строго навстречу потоку воздуха. Если направление движения потока воздуха не контролируется или его сложно предсказать (например, в случае турбулентного потока), входное отверстие пробоотборника следует направлять вертикально вверх. Отбор проб следует проводить на уровне рабочей поверхности в пределах 30 см от места проведения контролируемой операции, не нарушая рабочий процесс.
Количество и радиус поворота изгибов трубки – в местах изгиба трубки путь взвешенных в воздухе частиц может отклоняться от направления потока воздуха из-за инерции. Чтобы снизить потери частиц в коммуникациях, количество изгибов (поворотов) следует минимизировать, а радиус поворота должен быть как можно больше. Максимальное количество изгибов – не более двух, с радиусом поворота не менее 15 см. Скорость потока воздуха в пробоотборной трубке должна быть достаточной, чтобы обеспечить турбулентный режим течения. Турбулентность или ламинарность потока характеризуется так называемым безразмерным числом Рейнольдса (критерий подобия). При отборе проб следует обеспечивать число Рейнольдса в диапазоне 3 000–5 500 [1].
Приборы для мониторинга счетной концентрации частиц следует приобретать в соответствии с их предполагаемым применением:
Мониторинг производственной среды при проведении процесса (рутинный мониторинг)
Для каждого чистого помещения организация должна провести анализ планировки помещения, находящихся в нем материалов, оборудования и персонала, типа проводимых видов деятельности, а также потенциальных рисков для продукта. Более подробно данный процесс описан в первой статье данного блока «Мониторинг производственной среды».
Регулярный (рутинный) мониторинг применяется для контроля за концентрацией частиц в критических зонах (зонах высокого риска), в частности, в процессе производства, и не применяется для подтверждения соответствия чистой зоны концентрационным пределам заданного класса (т.е. для аттестации). Поэтому при проведении мониторинга не требуется соблюдать указания стандарта ГОСТ Р ИСО 14644-1 относительно распределения и количества точек обора проб, можно снизить количество точек и объём пробы в соответствии с формализованной оценкой рисков.
Для зон класса А мониторинг частиц следует проводить на протяжении всего технологического процесса, включая сборку оборудования, за исключением тех случаев, когда вещества, используемые в процессе, могут повредить датчик частиц или представлять опасность (например, микроорганизмы, радиоактивные вещества). В этих случаях мониторинг оборудования проводится в процессе подготовки оборудования к работе до начала потенциально опасных операций. При мониторинге зон класса А отбор проб производится с такой частотой и объёмом, что любые вмешательства в процесс, кратковременные события и отклонения были зафиксированы; в случае превышения предельных значений должен включаться предупреждающий сигнал.
Следует избегать такого расположения пробоотборников, при котором в большей степени происходит мониторинг воздуха, идущего от НЕРА-фильтров, чем воздуха, непосредственно окружающего критические зоны. Однако при этом положение пробоотборника не должно нарушать однонаправленный поток воздуха в критической зоне.
Мониторинг в зонах класса В производится аналогично как и для зон А, однако частоту обора проб можно снизить Важность системы мониторинга частиц должна быть определена эффективностью разделения между расположенными рядом зонами классов A и B. В зонах класса B следует проводить мониторинг с такой частотой и соответствующим объемом отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать изменения уровня контаминации и любые ухудшения работы системы, а в случае выхода за уровень тревоги можно было бы принять экстренные меры.
Мониторинг зон классов C и D в эксплуатируемом состоянии следует осуществлять в соответствии с принципами управления рисками для качества. Требования к уровню тревоги и уровню действия будут зависеть от характера выполняемых операций, однако должно быть достигнуто рекомендованное значение «периода восстановления».
Современные LIMS системы обладают возможностями создания план-графиков мониторинга, что может значительно повысить эффективность этого процесса.
Подсчет частиц производится с помощью счетчика частиц. Это устройство, которое измеряет размер и количество переносимых воздухом частиц (некоторые из них жизнеспособны, а многие – нежизнеспособны). Счетчик функционирует благодаря наличию фотодиода, который обнаруживает свет, рассеянный отдельными частицами, проходящими через лазер, расположенный в зоне обнаружения. Рассеянный свет от лазера затем концентрируется системой линз и преобразуется фотодиодом в электрические импульсы.
Опубликованные исследования показали, что существует немало факторов, которые могут негативно влиять на точность измерения аэрозольных частиц. К таким факторам, в частности, относятся:
- длина пробоотборных коммуникаций и их материал,
- скорость отбора пробы,
- направление, под которым отбирается проба, и т.п.
Поэтому для надёжного контроля аэрозольных частиц необходимо разрабатывать как систему мониторинга частиц, так и применяемые для этого методы.
Выделяют два типа действий, требуемых для проведения адекватного контроля классифицируемых зон:
1. Проведение как первоначальной, так и повторной периодической аттестации чистых помещений (выходит за рамки данной статьи).
2. Проведение мониторинга производственной среды при проведении процесса (рутинный мониторинг).
Факторы, которые следует принять во внимание при разработке и эксплуатации системы мониторинга, включают:
- материал пробоотборных трубок;
- длину пробоотборных трубок;
- количество и радиус поворота возможных изгибов пробоотборных трубок;
- скорость потока (скорость отбора пробы) – диаметр трубок, число Рейнольдса;
- пробоотборник;
- оборудование для мониторинга, в том числе применение раздельного отбора проб или использование коллекторной системы.
Материал пробоотборных трубок следует выбирать таким образом, чтобы избежать накопления статического заряда и, соответственно, дополнительного оседания частиц, что приводит к снижению точности измерения их концентрации. Следует применять специализированные трубки (например, двухслойную трубку из поливинилхлорида (ПВХ) снаружи и полиэфира внутри), однако такой вариант может быть неприемлем там, где выполняется санитарная обработка. Также допускается применение нержавеющей стали, полиуретанов.
Длина пробоотборных трубок – один из важнейших параметров при мониторинге частиц. Длину трубок всегда следует сводить к минимуму, располагая датчик частиц как можно ближе к точке, где производится отбор проб, но при этом не оказывая влияния на производственный процесс. Максимальная длина трубок – 2-3 м или меньше, в соответствии с рекомендациями производителя. Для любых трубок длиной более 3 м следует провести исследования потери частиц как составляющую анализа рисков.
Скорость отбора проб – для минимизации потери частиц необходимо обеспечить изокинетический отбор проб, при котором скорость воздуха, поступающего в счетчик, была равна скорости воздуха в чистой зоне.
Пробоотборники также играют роль в потере частиц. Здесь имеют значение такие факторы как ориентация пробоотборника, скорость потока на входе в пробоотборник, форма и геометрия пробоотборника.
Тонкостенные пробоотборники, используемые в условиях однонаправленного потока, должны иметь изокинетическую форму и быть направленными строго навстречу потоку воздуха. Если направление движения потока воздуха не контролируется или его сложно предсказать (например, в случае турбулентного потока), входное отверстие пробоотборника следует направлять вертикально вверх. Отбор проб следует проводить на уровне рабочей поверхности в пределах 30 см от места проведения контролируемой операции, не нарушая рабочий процесс.
Количество и радиус поворота изгибов трубки – в местах изгиба трубки путь взвешенных в воздухе частиц может отклоняться от направления потока воздуха из-за инерции. Чтобы снизить потери частиц в коммуникациях, количество изгибов (поворотов) следует минимизировать, а радиус поворота должен быть как можно больше. Максимальное количество изгибов – не более двух, с радиусом поворота не менее 15 см. Скорость потока воздуха в пробоотборной трубке должна быть достаточной, чтобы обеспечить турбулентный режим течения. Турбулентность или ламинарность потока характеризуется так называемым безразмерным числом Рейнольдса (критерий подобия). При отборе проб следует обеспечивать число Рейнольдса в диапазоне 3 000–5 500 [1].
Приборы для мониторинга счетной концентрации частиц следует приобретать в соответствии с их предполагаемым применением:
- Прибор должен обеспечивать измерение частиц установленных размеров (например, 0,5 и 5,0 мкм).
- В идеале датчик следует устанавливать в каждой точке пробоотбора. В случае, если используется коллекторная система, следует провести исследования, подтверждающие, что потери частиц при измерениях имеют приемлемый уровень по сравнению с применением индивидуальных датчиков.
- Датчики и счётчики частиц должны быть откалиброваны в соответствии со стандартом ГОСТ Р ИСО 21501-4.
- Если используется коллекторная система, каждая отдельная пробоотборная трубка должна удовлетворять указанным выше требованиям.
- В сертификате калибровки датчика/счётчика частиц должны быть указаны длина трубок, соединяющих датчик с пробоотборником, и их материал.
- Там, где загрязнения, образующиеся в технологическом процессе, могут повредить датчики частиц или представлять опасность (например, микроорганизмы, радиоактивные вещества) допускается проведение мониторинга оборудования в процессе подготовки до начала процесса [1].
- При перемещении переносных счетчиков между зонами организации должны продемонстрировать эффективность мер, принятых во избежание перекрестной контаминации. Специально выделенные зоны, например, для спорообразующих микроорганизмов или микроорганизмов, обрабатываемых на объектах биологической безопасности, должны иметь специальные счетчики частиц.
Мониторинг производственной среды при проведении процесса (рутинный мониторинг)
Для каждого чистого помещения организация должна провести анализ планировки помещения, находящихся в нем материалов, оборудования и персонала, типа проводимых видов деятельности, а также потенциальных рисков для продукта. Более подробно данный процесс описан в первой статье данного блока «Мониторинг производственной среды».
Регулярный (рутинный) мониторинг применяется для контроля за концентрацией частиц в критических зонах (зонах высокого риска), в частности, в процессе производства, и не применяется для подтверждения соответствия чистой зоны концентрационным пределам заданного класса (т.е. для аттестации). Поэтому при проведении мониторинга не требуется соблюдать указания стандарта ГОСТ Р ИСО 14644-1 относительно распределения и количества точек обора проб, можно снизить количество точек и объём пробы в соответствии с формализованной оценкой рисков.
Для зон класса А мониторинг частиц следует проводить на протяжении всего технологического процесса, включая сборку оборудования, за исключением тех случаев, когда вещества, используемые в процессе, могут повредить датчик частиц или представлять опасность (например, микроорганизмы, радиоактивные вещества). В этих случаях мониторинг оборудования проводится в процессе подготовки оборудования к работе до начала потенциально опасных операций. При мониторинге зон класса А отбор проб производится с такой частотой и объёмом, что любые вмешательства в процесс, кратковременные события и отклонения были зафиксированы; в случае превышения предельных значений должен включаться предупреждающий сигнал.
Следует избегать такого расположения пробоотборников, при котором в большей степени происходит мониторинг воздуха, идущего от НЕРА-фильтров, чем воздуха, непосредственно окружающего критические зоны. Однако при этом положение пробоотборника не должно нарушать однонаправленный поток воздуха в критической зоне.
Мониторинг в зонах класса В производится аналогично как и для зон А, однако частоту обора проб можно снизить Важность системы мониторинга частиц должна быть определена эффективностью разделения между расположенными рядом зонами классов A и B. В зонах класса B следует проводить мониторинг с такой частотой и соответствующим объемом отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать изменения уровня контаминации и любые ухудшения работы системы, а в случае выхода за уровень тревоги можно было бы принять экстренные меры.
Мониторинг зон классов C и D в эксплуатируемом состоянии следует осуществлять в соответствии с принципами управления рисками для качества. Требования к уровню тревоги и уровню действия будут зависеть от характера выполняемых операций, однако должно быть достигнуто рекомендованное значение «периода восстановления».
Современные LIMS системы обладают возможностями создания план-графиков мониторинга, что может значительно повысить эффективность этого процесса.
- ВОЗ рекомендует следующую периодичность мониторинга для регулярного отбора проб в режиме эксплуатации с целью обнаружения частиц:
Анализ данных регулярного мониторинга частиц
При выборочном или определенном отборе образцов каждый образец должен подвергаться отдельному анализу, при этом необходимо рассчитать среднее значение для результатов, полученных в нескольких местах или в одном месте в нескольких временных точках. Любое значение, превышающее нормативные пределы, должно рассматриваться как отклонение, требующее расследования.
По точкам отбора в LIMS можно указывать место нахождения и контролируемые параметры и далее система сформирует статистический анализ по полученным данным.
События с ограниченной продолжительностью, которые способствуют образованию частиц, например, краткосрочные процедуры, неисправность оборудования или утечки, окажут влияние на некоторые продукты, но не на серию продукта в целом. Таким образом, образцы, взятые вблизи соответствующей рабочей зоны, будут иметь более важное значение, чем образцы, взятые на расстоянии, при этом отбор образцов во время определенных операций может быть более целесообразным, чем в то время, когда такие операции не проводятся. Результаты должны быть проанализированы с учетом указанных факторов, а образцам, отражающим наибольший риск для чистоты, активности, безопасности и эффективности продукта, следует придавать большее значение по сравнению с другими образцами.
[1] – Практические рекомендации для мониторинга частиц в воздухе чистых помещений, в барьерных системах ограниченного доступа (RABS) и в изоляторах. Журнал «Чистые помещения и технологические среды», 2014, № 2 (50), стр. 19-27.
При выборочном или определенном отборе образцов каждый образец должен подвергаться отдельному анализу, при этом необходимо рассчитать среднее значение для результатов, полученных в нескольких местах или в одном месте в нескольких временных точках. Любое значение, превышающее нормативные пределы, должно рассматриваться как отклонение, требующее расследования.
По точкам отбора в LIMS можно указывать место нахождения и контролируемые параметры и далее система сформирует статистический анализ по полученным данным.
События с ограниченной продолжительностью, которые способствуют образованию частиц, например, краткосрочные процедуры, неисправность оборудования или утечки, окажут влияние на некоторые продукты, но не на серию продукта в целом. Таким образом, образцы, взятые вблизи соответствующей рабочей зоны, будут иметь более важное значение, чем образцы, взятые на расстоянии, при этом отбор образцов во время определенных операций может быть более целесообразным, чем в то время, когда такие операции не проводятся. Результаты должны быть проанализированы с учетом указанных факторов, а образцам, отражающим наибольший риск для чистоты, активности, безопасности и эффективности продукта, следует придавать большее значение по сравнению с другими образцами.
[1] – Практические рекомендации для мониторинга частиц в воздухе чистых помещений, в барьерных системах ограниченного доступа (RABS) и в изоляторах. Журнал «Чистые помещения и технологические среды», 2014, № 2 (50), стр. 19-27.